NUTRITHERAPIE ET MALADIES AUTOIMMUNES

Docteur Jean SEIGNALET

Maitre de Conférences à la Faculté de Médecine. Praticien Hospitalier,
Laboratoire d'Immunologie. Hôpital Saint-Eloi, 34295 Montpellier Cedex 

1 - LES MALADIES AUTOIMMUNES
2 - RELEXIONS SUR LA PATHOGENIE DES MALADIES AUTOIMMUNES
3 - CHOIX D'UNE NUTRITHERAPIE POUR LES MALADIES AUTOIMMUNES
4 - APPLICATIONS PRATIQUES DE LA NUTRITHERAPIE
5 - CONCLUSION
6 - BIBLIOGRAPHIE

Les maladies autoimmunes touchent 7 % des Français. Leur fréquence, leur chronicité, la gravité des lésions qu'elles entrainent, leur résistance fréquente aux médicaments font de ces affections un véritable fléau.

Leur pathogénie est considérée comme mystérieuse. On constate qu'un individu développe une réponse immunitaire apparemment dirigée contre certaines de ses propres structures, cellulaires ou tissulaires. Une réponse inflammatoire est souvent associée à cette réponse immunitaire aberrante. Quelquefois, on connait certains rouages du processus pathologique, par exemple le rôle des anticorps antirécepteurs de l'acétylcholine dans la myasthénie ou le rôle des lymphocytes T CD4 dans le diabète sucré juvénile. Mais le mécanisme complet qui va de l'agent causal jusqu'aux atteintes des cibles finales, en passant par toutes les étapes intermédiaires, reste inconnu.

Cette ignorance de la pathogénie ne permet pas de traiter la cause de la maladie. Aussi les thérapeutiques sont-elles loin d'être satisfaisantes. Au mieux, on dispose de médicaments permettant de compenser les conséquences néfastes du phénomène autoimmun :

* Antithyroïdiens de synthèse dans la maladie de Basedow,

* Hormones thyroïdiennes dans la thyroïdite de Hashimoto,

* Anticholinestérasiques dans la myasthénie,

* Insuline dans le diabète sucré juvénile,

* Injections de vitamine B12 dans l'anémie de Biermer.

Souvent on doit se contenter de médicaments qui essaient de réduire la réponse immunitaire (immunosuppresseurs) ou la réponse inflammatoire (AINS) ou les deux réponses à la fois (corticoïdes). Les résultats varient, pour une même affection selon les patients, et varient aussi selon les maladies. Relativement bons dans la spondylarthrite ankylosante, ils sont souvent décevants dans la polyarthrite rhumatoïde et le lupus érythémateux disséminé, et plus encore dans la sclérose en plaques.

A quelques exceptions prés (certains Basedow, le rhumatisme articulaire aigu), les traitements classiques s'avèrent incapables d'éteindre le processus autoimmun. La maladie continue d'évoluer, ce qui peut avoir des conséquences redoutables, qu'elles soient fonctionnelles ou vitales. Ainsi, dans la polyarthrite rhumatoïde, SCOTT et coll. (1987) ont observé, qu'après 20 ans d'évolution, les destructions articulaires sont analogues chez les sujets traités et chez les sujets non traités. Sachant que les médicaments utilisés contre ce rhumatisme ont souvent de dangereux effets secondaires, ce bilan n'est pas réjouissant.

Pour sortir de cette impasse, il faut élucider le mécanisme des maladies autoimmunes. Nous verrons que cela est possible. En faisant appel à de nombreuses données, souvent d'acquisition récente, puisées dans diverses branches de la médecine et de la biologie, nous proposerons des hypothèses plausibles sur le développement de ces affections. La détermination des causes débouche sur un traitement étiologique. Nous verrons que celui-ci est un régime alimentaire bien choisi, qui s'avère souvent et profondément efficace.

Avant d'aborder les problèmes de physiopathologie et de thérapeutique nutritionnelle, il faut disposer de connaissances claires et précises sur le domaine un peu flou que constitue l'autoimmunité. C'est pourquoi cette étude comprendra quatre parties :

* Notions de base sur les maladies autoimmunes,

* Réflexions sur leur pathogénie,

* Choix d'une nutrithérapie,

* Résultats de cette nutrithérapie.

LES MALADIES AUTOIMMUNES

La réponse immunitaire normale.

La réponse immunitaire est un phénomène complexe. Nous en donnerons ici une description volontairement simplifiée. Considérons des cellules porteuses d'antigènes, venues de l'extérieur et ayant énétré dans un organisme humain, par exemple des leucocytes apportés par une transfusion sanguine. Les macrophages de l'hôte phagocytent certaines de ces cellules et en extraient une information antigénique qu'ils transmettent aux lymphocytes T CD4 auxiliaires. Les T CD4 vont recruter des T CD8 cytotoxiques et des lymphocytes B. Les T CD8 vont reconnaitre les antigènes sur les cellules cibles et exercer une action lytique sur les leucocytes étrangers. Les B se différencient en plasmocytes qui produisent des anticorps spécifiques des antigènes des cellules cibles. Sur le fragment Fc des anticorps vont s'accrocher des macrophages et des polynucléaires neutrophiles qui phagocytent les cellules étrangères. S'accroche aussi à ce fragment Fc la chaine des facteurs du complément qui exerce un effet lytique. Enfin les T CD4 suscitent également l'activation de T suppresseurs qui arrêteront la réponse immunitaire lorsqu'elle a rempli son but et la formation de T mémoire qui conservent le souvenir de l'antigène. Le déroulement de la réponse immunitaire est schématisé sur la figure 1. De nombreuses cytokines interviennent aux différents stades.

Chez l'individu normal, la tolérance pour les autoantigènes n'est pas absolue. Elle est complète au niveau des lymphocytes T, mais non des lymphocytes B. 10 à 30 % des B fabriquent des autoanticorps. Ce sont principalement les B portant le marqueur de membrane CD45. La plupart de ces autoanticorps sont des IgM polyspécifiques, n'ayant qu'une faible affinité pour les autoantigènes. Ils sont donc inoffensifs.

La maladie autoimmune.

Si l'autoimmunité est physiologique, la maladie autoimmune est pathologique. Elle est caractérisée par une réponse immunitaire cellulaire et/ou humorale dirigée contre diverses cellules ou constituants de l'individu. Cette réponse est agressive, susceptible de provoquer des lésions ou des anomalies de fonctionnement de certains organes, ce qui se traduit par des signes cliniques et biologiques permettant le diagnostic de maladie autoimmune.

Quand des autoanticorps sont présents dans les maladies autoimmunes, il s'agit initialement d'IgM, ensuite d'IgG, ayant une spécificité précise et une forte affinité pour les autoantigènes.

Critères définissant les maladies autoimmunes.

Pour affirmer le caractère autoimmun, il faut classiquement :

* Avoir identifié l'autoantigène et l'autoanticorps,

* Avoir prouvé que la maladie peut être transmise par les lymphocytes et/ou par les autoanticorps.

Ces critères nous semblent trop restrictifs. Ils manquent dans de nombreux états pathologiques pourtant étiquetés autoimmuns. Surtout ils supposent que l'autoantigène est à la fois l'élément déclenchant et la cible de la réponse immunitaire. Or ceci n'est pas démontré. Bien au contraire, il existe des cas où cette supposition s'avère fausse :

* Dans la maladie coëliaque, un xénoantigène, correspondant à un peptide de la gliadine du gluten, constitue l'agent déclenchant et la cible de la réponse immunitaire.

* Dans le rhumatisme articulaire aigu, un autoantigène articulaire et cardiaque sert de cible, mais l'agent déclenchant est un xénoantigène, porté par un streptocoque.

Notre définition sera donc différente. Nous considérons comme autoimmune toute maladie où existe une réponse immunitaire qui ne peut s'expliquer par la présence de microorganismes entiers ou de tumeurs et qui entraine des lésions ou un dysfonctionnement de certaines cellules ou de certains tissus.

Parmi les arguments en faveur d'une origine autoimmune, nous retenons particulièrement :

* La présence d'un infiltrat lymphocytaire dans l'organe cible,

* L'association de la maladie avec certains gènes HLA-DR ou même HLA-B (nous parlerons du système HLA dans la seconde partie de cet article),

* L'expression aberrante des molécules HLA de classe II sur les cellules de l'organe cible,

* Une réponse favorable aux immunosuppresseurs.

Certaines affections autoimmunes touchent électivement un organe, alors que d'autres ont des cibles multiples, des formes intermédiaires existant entre ces deux extrêmes. Le lecteur trouvera sur le tableau I la liste des maladies autoimmunes, en allant de celles qui sont le plus spécifiques d'organes à celles qui le sont le moins.

Rôle des autoanticorps.

Comme l'observent NAPARSTEK et PLOTZ (1993), les autoanticorps ont une signification variable selon les cas :

a) Certains autoanticorps ne sont pas nocifs.

Ils ne sont pas la cause de la maladie, mais sa conséquence. La destruction de cellules par le processus autoimmun libère des autoantigènes qui induisent la production d'autoanticorps. Comme exemple de ces anticorps "témoins", citons :

* Les anticorps antithyréopéroxydase et antithyroglobuline dans la thyroïdite de Hashimoto,

* Les nombreuses variétés d'autoanticorps identifiés dans le diabète sucré juvénile.

b) D'autres autoanticorps ont une action pathogène.

Ils peuvent s'avérer dangereux de trois manières :

1) Certains autoanticorps vont se lier à des récepteurs :

* Récepteur de la TSH dans les maladies de Basedow et de Hashimoto,

* Récepteur de l'acétylcholine (Ach) dans la myasthénie,

* Récepteur de l'insuline dans le diabète sucré de type 1.

L'occupation du récepteur par l'anticorps empêche l'action normale du ligand.

2) Certains autoanticorps sont opsonisants :

* Soit directement, lorsqu'il s'agit d'IgG1 ou d'IgG3,

* Soit indirectement, lorsqu'ils fixent le complément.

Ceci permet la fixation des macrophages qui ont des récepteurs pour le fragment Fc des IgG1 et des IgG3 et des récepteurs pour C3, et par suite la phagocytose des cellules cibles. Ceci explique la destruction des hématies dans les anémies hémolytiques autoimmunes et des plaquettes dans le purpura thrombocytopénique idiopathique.

3) Certains autoanticorps forment avec les antigènes des complexes immuns (CI). Ces CI peuvent avoir des effets néfastes, lorsqu'ils sont de grande taille, avec un excès d'antigène, un anticorps de faible affinité et une aptitude à fixer le complément. Ces CI vont se déposer préférentiellement dans certains sites :

* Synoviale au cours de la polyarthrite rhumatoïde,

* Capillaires des glomérules rénaux au cours du lupus érythémateux disséminé ou de la néphropathie à IgA.

Sur les CI viennent se fixer des plaquettes, des polynucléaires neutrophiles, des macrophages avec libération de nombreux médiateurs de l'inflammation.

Rôle des lymphocytes T.

Les lymphocytes T sont plus souvent que les autoanticorps responsables de la réponse autoimmune pathogène (YEATMAN et coll. 1992). C'est le cas par exemple dans la polyarthrite rhumatoïde , la sclérose en plaques et le diabète sucré juvénile.

L'implication des lymphocytes T est démontrée par plusieurs faits :

* Présence d'infiltrats de T au niveau des lésions de l'organe cible.

* Association fréquente des maladies autoimmunes avec certaines molécules HLA-DR et HLA-B. Sachant que la fonction des molécules HLA-DR est de présenter des antigènes aux T CD4 et que la fonction des molécules HLA-B est de présenter des antigènes aux T CD8, ces associations suggèrent évidemment une importance cruciale des lymphocytes T.

* Amélioration de la maladie par toutes les méthodes qui diminuent l'action des cellules T : immunosuppresseurs, en particulier la ciclosporine, ou déplétion des T par canulation du canal thoracique.

Les lymphocytes T exercent leur effet pathogène par plusieurs moyens : cytotoxicité, libération des cytokines, activation des macrophages (BACH 1993).

Conséquences de la réponse autoimmune pathologique.

Le processus autoimmun a des répercussions variables au niveau des organes. BOTTAZZO et coll. (1986) distinguent plusieurs aspects :

1) La destruction lente provoquée, quelquefois par des autoanticorps, plus souvent par des infiltrats de lymphocytes T. Les cellules normales sont remplacées par du tissu conjonctif. Exemples : diabète sucré juvénile, syndrome de Gougerot-Sjögren.

2) La stimulation, lorsque certains autoanticorps se fixent sur des récepteurs à la place du ligand normal dont ils reprennent la fonction. Exemple : Basedow.

3) Le blocage, lorsque certains autoanticorps se fixent sur des récepteurs et empêchent la stimulation des cellules par le ligand normal. Exemples : Hashimoto, myasthénie.

REFLEXIONS SUR LA PATHOGENIE DES MALADIES AUTOIMMUNES

Les maladies autoimmunes sont polyfactorielles.

Ceci signifie que leur développement nécessite la conjonction de facteurs génétiques et de facteurs environnementaux. Ceci est aisément démontrable par la comparaison de certains chiffres. Si on désigne par x la prévalence d'une maladie dans une population donnée et par y le pourcentage de concordance de l'affection chez les jumeaux vrais monozygotes, on constate que :

* y est nettement supérieur à x, ce qui implique l'existence de gènes de susceptibilité,

* y reste nettement inférieur à 100 %, ce qui montre que la possession des gènes de susceptibilité ne suffit pas pour entrainer la maladie. Il faut donc faire appel à des facteurs non génétiques, c'est à dire des facteurs issus de l'environnement.

Prenons par exemple la polyarthrite rhumatoïde. Pour ce rhumatisme inflammatoire, x = 1 % en France et y = 30 %. y est donc nettement plus élevé que x, mais reste très éloigné de 100 %.

Pour comprendre le mécanisme de l'autoimmunité pathologique, il faut identifier quels sont ces facteurs génétiques et quels sont ces facteurs environnementaux. Un raisonnement logique va nous guider dans cette enquête.

Le premier gène est un gène HLA.

La région HLA, située sur le bras court du chromosome 6, correspond à environ 1/1000 du gènome humain. Parmi les nombreux locus appartenant à cette région, six seulement nous intéressent ici (figure 2)

* Les locus HLA-A, B et C qui portent les gènes HLA de classe I

* Les locus HLA-DR, DQ et DP qui portent les gènes HLA de classe II.

Une des principales caractéristiques des gènes HLA est leur extrême polymorphisme. Ceci signifie qu'on trouve à chaque locus de nombreux variants ou gènes allèles. En tenant compte de tous les allèles détectés par la biologie moléculaire, on a pu dire que le système HLA était presque aussi discriminant que les empreintes digitales. Pour disposer
de renseignements plus complets sur le système HLA, le lecteur peut se reporter à
plusieurs ouvrages rédigés en langue française (DAUSSET et PLA 1985, SEIGNALET 1986, COLOMBANI 1993).

L'intervention des gènes HLA dans la réponse immunitaire est démontrée par trois éléments :

1) Les associations entre HLA et maladies autoimmunes.

Dans leur grande majorité, les maladies autoimmunes présentent des associations avec le système HLA. Ceci veut dire qu'un ou plusieurs gènes HLA, et par suite la ou les molécules HLA codées par ces gènes, sont nettement plus fréquents chez les sujets atteints de la maladie que chez les sujets indemnes. La liste des associations est représentée sur le tableau II.

2) Les molécules HLA ont un rôle clef dans la réponse immunitaire.

80 % des lymphocytes circulants sont des lymphocytes T. Pour reconnaitre les antigènes, les lymphocytes T ne disposent que de récepteurs membranaires de petite taille, constitués de deux structures :

* Le TCR chargé de se lier à l'antigène,

* Le CD3 chargé de transmettre à l'intérieur de la cellule T des signaux d'activation.

La structure du récepteur antigénique du lymphocyte T est détaillée sur la figure 6.

Le TCR est de trop faibles dimensions pour reconnaitre directement une bactérie, un virus ou même une protéine. Il ne peut se lier qu'à des peptides. De plus, la reconnaissance est impossible si le peptide est isolé. Il est nécessaire qu'il soit présenté au TCR par une molécule HLA. Ce phénomène, mis en évidence par BABBITT et coll. (1985), SETTE et coll. (1987) a été appelé par COLOMBANI (1993) "reconnaissance en association". Il constitue une des plus grandes découvertes réalisées en immunologie et CLAVERIE (1990) a pu parler à juste titre de "la révolution peptidique".

La fonction des molécules HLA, qui sont des glycoprotéines, est donc de se lier à des peptides. A cet effet, chaque molécule HLA est munie d'une poche, nommée site fixateur, dans laquelle elle peut héberger un peptide et un seul à la fois. La structure spatiale des molécules HLA a été déterminée par l'étude de la diffraction des rayons X sur des cristaux de glycoprotéines HLA. BJORKMAN et coll. (1987) ont été les premiers à utiliser la cristallographie. On trouvera sur la figure 3 l'aspect tridimensionnel d'une molécule HLA de classe I et sur la figure 4 la structure de son site fixateur.

Les molécules HLA de classe I ont un site fixateur fermé aux deux bouts, où ne peuvent se loger que des peptides de 8 à 11 acides aminés, presque toujours de 9 acides aminés. Les molécules HLA de classe II ont un site fixateur ouvert aux deux bouts, où peuvent se loger des peptides plus grands, de 13 à 25 acides aminés.

Les molécules HLA de classe I sont de structure semblable. De même, les molécules HLA de classe II sont analogues. Mais il existe une partie variable constituée par le site fixateur. La structure et la forme de ce site fixateur varient d'une molécule HLA à une autre. On sait aujourd'hui que :

* Un site fixateur ne peut se lier qu'à certains peptides et non à tous les peptides possibles.

* Selon les peptides, la liaison se fait avec une affinité plus ou moins grande.

* La liste des peptides avec lesquels la liaison est possible varie d'un site fixateur à un autre.

Finalement les variations de la réponse immunitaire d'un individu à un autre dépendent essentiellement des molécules HLA possédées par ces individus.

Les molécules HLA de classe I présentent des peptides aux lymphocytes T CD8, qui sont essentiellement des T cytotoxiques. Les molécules HLA de classe II présentent des peptides aux lymphocytes T CD4, qui sont essentiellement des T auxiliaires.

Les molécules HLA vont chercher les peptides à l'intérieur des cellules et les transportent ensuite jusqu'à la membrane plasmatique, afin de les mettre en contact avec le récepteur antigénique des cellules T. Les molécules HLA de classe I sont spécialisées dans le ramassage des peptides venus de l'intérieur des cellules (autopeptides, peptides viraux), auxquels elles se lient dans le réticulum endoplasmique. Les molécules HLA de classe II sont spécialisées dans le ramassage des peptides venus de l'extérieur des cellules

(peptides bactériens, parasitaires, alimentaires, médicamenteux), auxquels elles se lient dans les vésicules de phagocytose (figure 5).

Cependant, cette séparation de fonctions entre molécules de classe I et de classe II n'est pas absolue. Les molécules de classe I peuvent récupérer des peptides exogènes, rejetés à l'extérieur des cellules. Les molécules de classe II peuvent récupérer des peptides endogènes contenus dans des vésicules d'autophagie venus se fondre avec des vésicules de phagocytose.

3) Les molécules HLA sont exprimées de façon exagérée ou aberrante sur les cellules cibles de la réponse immunitaire.

Les molécules HLA de classe I sont ubiquitaires. On les trouve à la surface de la quasi totalité des cellules nucléées. Mais leur expression augmente nettement sur les cellules cibles d'une réponse autoimmune, par exemple les cellules articulaires et juxta articulaires dans la spondylarthrite ankylosante.

Les molécules HLA de classe II sont, chez le sujet normal, présentes uniquement sur les cellules qui participent à la réponse immunitaire, c'est à dire les cellules présentatrices d'antigènes et des lymphocytes. Au cours de la maladie autoimmune, elles apparaissent en grande quantité sur les cellules cibles.

BOTTAZZO et coll. (1983) ont les premiers découvert ce phénomène sur les thyrocytes, au cours des maladies de Basedow et de Hashimoto. Il a été retrouvé pour :

* Les cellules b des îlots de Langerhans du pancréas dans le diabète sucré juvénile.

* Les canalicules biliaires dans la cirrhose biliaire primitive.

* Les entérocytes des villosités intestinales dans la maladie coëliaque.

* Les glandes salivaires dans le syndrome de Gougerot-Sjögren.

* Les synoviocytes et les chondrocytes dans la polyarthrite rhumatoïde.

Le seul médiateur capable de faire apparaitre les molécules HLA de classe II sur des cellules qui ne les possèdent pas est l'interféron g. Cette notion a été largement prouvée in vitro. Elle a été confirmée in vivo par HAMILTON et coll. (1991) au niveau de la thyroïde dans le Basedow et le Hashimoto.

Conséquences pratiques.

Cet exposé assez long sur le système HLA débouche sur des conclusions essentielles :

* Toute réponse immunitaire, qu'elle soit normale ou pathogène, fait intervenir des molécules HLA et des peptides.

* La présence exagérée ou aberrante de molécules HLA sur les cellules cibles de la réponse autoimmune suggère fortement que ces molécules sont là pour présenter un peptide aux lymphocytes T et que cette présentation déclenche le processus autoimmun. Des peptides apparaissent donc comme les agents causaux principaux ou uniques de la maladie autoimmune.

Le premier facteur de l'environnement est un peptide bactérien ou alimentaire.

Pourquoi incriminer un peptide non soi ?

Bien que les maladies autoimmunes soient considérées comme mystérieuses sur le plan physiopathologique, le terme autoimmun sous entend que l'antigène causal est un autoantigène, autrement dit un peptide du soi. Cette opinion est étayée par la mise en
évidence du rôle de certains autoantigènes, par exemple le récepteur de la TSH dans la maladie de Basedow et le récepteur de l'acétylcholine dans la myasthénie. Mais dans la plupart des cas, on n'a découvert aucun autoantigène causal.

Notre conception est différente. Même si nous admettons que des autoantigènes peuvent intervenir à l'étape finale du processus autoimmun, nous pensons que l'antigène causal est un xénoantigène, autrement dit un peptide non soi. Examinons en effet la triade incontournable qui déclenche la réaction autoimmune : molécule HLA/peptide/TCR. HLA et TCR sont des molécules du soi. Or la participation de facteurs de l'environnement est prouvée et il est même probable que ces facteurs extérieurs sont plus importants que les facteurs génétiques. Dès lors, il est logique d'admettre que le dernier élément de la triade, le peptide, vient de l'environnement.

Il faut alors se poser trois questions :

* D'où viennent les peptides non soi ?

* Quelle est la voie d'entrée de ces peptides dans l'organisme ?

* Quel est le mode d'action de ces peptides ? Nous verrons qu'il peut être direct ou indirect.

Origine des peptides non soi.

On ne trouve des peptides que dans les êtres vivants. Puisque nous avons écarté les peptides du patient, les suspects se rangent en plusieurs catégories :

* Parasites,

* Mycoplasmes,

* Virus,

* Bactéries,

* Aliments, car ils proviennent des animaux et des végétaux qui sont des êtres vivants.

Les parasites sont à exclure, car ils ne présentent aucune relation avec les affections autoimmunes. Les mycoplasmes peuvent provoquer certains rhumatismes inflammatoires dans quelques modèles animaux, mais en sont incapables chez l'homme.
Quant aux virus, ils sont souvent accusés, mais sans aucune preuve. Si un virus était responsable d'une pathologie autoimmune, on devrait détecter chez tous les malades, ou
au moins chez la plupart d'entre eux, des anticorps contre ce virus, de l'ADN ou de l'ARN viral. Or il n'en est rien. Malgré de nombreux travaux dans la sclérose en plaques (KENNEDY et STEINER 1994), le diabète sucré juvénile (PIETROPAOLO et TRUCCO 1996), la polyarthrite rhumatoïde (COOKE et coll. 1998), pour ne citer que les troubles
les plus explorés, il n'a jamais été possible de démontrer qu'un virus pouvait donner une seule maladie autoimmune.

Par élimination, il ne nous reste plus que les bactéries et les aliments. Le terrain est ici beaucoup plus solide. On connait des affections autoimmunes :

* Provoquées par des bactéries, comme le rhumatisme articulaire aigu (certains streptocoques) et la spondylarthrite ankylosante (Klebsiella pneumoniae).`

* Provoquées par des aliments, comme la maladie coëliaque et la dermatite herpétiforme (certaines céréales : blé, orge, seigle).

La responsabilité des bactéries ou des aliments a été prouvée ou suspectée avec de bons arguments dans quelques autres états autoimmuns. Nous admettrons donc qu'ils constituent la source des peptides non soi.

Voie d'entrée des peptides non soi.

Pour pénétrer dans l'organisme humain, les peptides exogènes doivent traverser, soit la peau, soit une muqueuse. Or la peau et la plupart des muqueuses sont trop épaisses, trop étanches. Les deux seules muqueuses fragiles, parce qu'elles sont immenses et très minces, sont les alvéoles pulmonaires et l'intestin grêle.

Dans les alvéoles pulmonaires ne pénètrent que relativement peu de bactéries et pas du tout d'aliments. Par contre, l'intestin grêle contient une flore abondante et variée, avec environ 500 espèces de bactéries, et les aliments en cours de digestion.

Nous proposons donc la muqueuse du grêle comme voie d'entrée des xénopeptides. Cependant, malgré son immensité (600 mètres carrés) et sa minceur (1/40 de millimètre), la muqueuse normale ne laisse passer que de petites molécules et très peu de grosses molécules. La traversée de peptides de 9 ou de 17 acides aminés en quantité suffisante ne peut avoir lieu que si le grêle est devenu trop perméable. Nous reviendrons plus loin sur ce point important.

Mécanisme direct d'action des peptides non soi.

Une première hypothèse est que les peptides bactériens ou alimentaires, ayant franchi la barrière intestinale, passent dans la circulation sanguine et vont aller se déposer dans certaines cellules pour lesquelles ils ont une attirance, en raison de leur structure. Par exemple :

* Les cellules b des îlots de Langerhans du pancréas pour un peptide A

* Les synoviocytes et les chondrocytes pour un peptide B

* Les thyrocytes pour un peptide C

* Les cellules acineuses des glandes lacrymales et des glandes salivaires pour un peptide D.

Les peptides peuvent s'accumuler pendant un temps variable, probablement plusieurs années, sans être reconnus, tant qu'ils sont isolés. Mais si une sécrétion
d'interféron g fait apparaitre des molécules HLA de classe II sur les cellules où ils sont
stockés, des couples HLA + peptide se forment, entrainant la reconnaissance du peptide étranger par les lymphocytes T CD4.

Les T CD4 vont déclencher une réponse immunitaire contre le xénopeptide. Cette réponse va frapper en même temps les cellules qui hébergent le peptide. Les lésions ou les



destructions de ces cellules aboutissent à la maladie autoimmune :

* Diabète sucré juvénile pour A,

* Polyarthrite rhumatoïde pour B

* Thyroïdite de Hashimoto pour C

* Gougerot-Sjögren pour D

L'interféron g a la propriété d'activer les T CD4. Il intervient donc par un deuxième mécanisme pour favoriser le processus autoimmun.

Mécanisme indirect d'action des peptides non soi.

Une seconde hypothèse propose que les peptides bactériens ou alimentaires demeurent à distance des cellules cibles. Les xénopeptides sont captés par des monocytes / macrophages qui les présentent aux T CD4. Les T CD4 vont réagir, non seulement
contre le xénopeptide, mais aussi contre un autopeptide, et par suite contre les cellules porteuses de cet autopeptide. Ce phénomène a été appelé réaction croisée.

Il a été longtemps admis que les lymphocytes d'un même clone ne reconnaissaient qu'un seul antigène. Pour expliquer qu'un lymphocyte puisse à la fois s'attaquer à un xénopeptide et à un autopeptide, il a paru logique d'admettre une grande ressemblance structurale entre le xénopeptide et l'autopeptide. C'est la théorie de la similitude ou du mimétisme moléculaire (ROUDIER et ROUDIER 1992). Mais malgré de nombreux travaux, cette théorie n'a pu être prouvée.

Prenons par exemple la "séquence à risque", formée de cinq acides aminés QKRAA ou QRRAA, à laquelle ROUDIER attribue une grande importance dans la pathogénie de la polyarthrite rhumatoïde, car :

* Elle est présente sur HLA-DR1 et sur le premier, le quatrième et le cinquième variants de HLA-DR4, associés à la polyarthrite rhumatoïde, absente sur le second et le troisième variants de HLA-DR4, non associés à ce rhumatisme.

* Elle est présente sur la protéine gp110 du virus Epstein-Barr et sur la protéine du choc thermique dnaJ d'Escherichia coli.

Mais la séquence à risque ne peut expliquer le mécanisme de la polyarthrite rhumatoïde pour plusieurs raisons :

* Les molécules HLA-DR sont présentes sur d'autres cellules que les synoviocytes et les chondrocytes. Pourquoi ceux-ci sont-ils seuls touchés ?

* Une proportion assez grande de patients ne possèdent, ni HLA-DR1, ni HLA-DR4 et sont dépourvus de la séquence à risque.

* Toutes les enquêtes cherchant à impliquer le virus Epstein-Barr et le colibacille dans la génèse du rhumatisme inflammatoire ont échoué.

On pourrait donner d'autres exemples de séquences à risque vainement évoquées dans d'autres maladies autoimmunes. Le mimétisme moléculaire est une fausse piste. On
comprend mieux pourquoi, grâce aux progrès de nos connaissances sur la structure et le fonctionnement du récepteur antigénique des lymphocytes T (figure 6) :

1) Un TCR peut reconnaitre plusieurs peptides (JANEWAY 1998). Le dogme d'un seul antigène pour chaque clone de lymphocytes est erroné. Cette polyspécificité des


TCR est d'ailleurs une nécessité, comme le fait remarquer MASON (1998), le nombre de
peptides antigéniques que peuvent avoir à reconnaitre les T CD4 est colossal, sachant qu'il s'agit de peptides formés de 13 à 25 acides aminés et qu'il existe 20 variétés d'acides aminés. MASON estime donc que chaque TCR doit reconnaitre environ 10⁶ peptides.

Ces nombreux peptides ont sans doute en commun certains caractères dans leur configuration spatiale qui leur permettent de s'adapter au même TCR. Mais ils peuvent différer considérablement dans leur structure primaire. Ainsi un xénopeptide A peut activer un clone de lymphocytes capables de réagir contre un autopeptide B, alors que les séquences d'acides aminés de A et de B n'offrent que peu d'homologies. Une similitude n'est aucunement nécessaire.

2) La réponse d'un T CD4 aux divers peptides qui se lient à son TCR est très variable. Elle dépend de nombreux facteurs :

* L'affinité du peptide pour le site fixateur de la molécule HLA de classe II

* L'affinité du peptide pour la partie variable des chaines a et b du TCR

* La demi vie du complexe peptide / TCR (KERSH et coll. 1998)

* La costimulation déclenchée par l'union de certaines molécules d'adhésion, en particulier CD80 ou CD86 sur le macrophage et CD28 sur le T CD4.

* Le nombre de couples peptide / HLA. VIOLA et LANZAVECCHIA (1996) ont montré que l'activation d'un T CD4 :

a) N'a pas lieu lorsque moins de 1500 TCR sont sollicités

b) A lieu lorsque 1500 à 8000 TCR sont sollicités, à condition qu'une costimulation soit associée

c) A lieu lorsque plus de 8000 TCR sont sollicités, sans qu'il soit besoin d'une costimulation.

* Les signaux émis par CD3. Cette structure complexe comporte une chaine g, une chaine d, deux chaines e et deux chaines z (WANGE et SAMELSON 1996). Chacune de ces chaines possède sur sa queue cytoplasmique des motifs tyrosine dont la phosphorylation déclenche des signaux. Ceux-ci sont variables selon les chaines qui fonctionnent. La participation des chaines z parait essentielle pour une bonne activation du T CD4 (JOHANSSON et coll. 1999).

Cette complexité dans la structure et le fonctionnement du couple TCR / CD3 explique que la réponse d'un T CD4 puisse varier considérablement d'un peptide à un autre, avec toutes les nuances : activation forte, activation faible, non réponse ou tolérance. L'activation du T CD4 par un xénopeptide A n'implique pas que le lymphocyte va réagir contre les 10⁶ peptides qu'il est capable de reconnaitre. Mais il arrive parfois qu'il devienne répondeur contre un autopeptide B.

L'organisme humain est normalement tolérant à ses propres peptides. Cette tolérance est acquise au cours de la vie foëtale par deux processus :

* L'un se déroule dans le thymus. C'est la délétion clonale ou destruction des clones lymphocytaires correspondant aux autoantigènes.

* L'autre se déroule à la périphérie. C'est l'anergie clonale ou information de ne pas réagir adressée aux clones lymphocytaires survivants correspondant aux autoantigènes.

Il est probable que l'activation du T CD4 par le xénopeptide A va supprimer l'information d'anergie qui existait pour l'autopeptide B.

Le problème des superantigènes.

Si les lymphocytes T CD4 sont ordinairement activés par des peptides antigéniques, ils peuvent, dans des circonstances plus rares, être activés par des protéines superantigènes (MARRACK et KAPPLER 1990).

Les chaines a et b du TCR sont formées de plusieurs domaines appelés C (Constant), J (Junction), D (Diversity) et V (Variable). Le superantigène peut se fixer, d'une part sur la chaine a de la molécule HLA-DR, d'autre part sur la partie variable V de la chaine b du TCR. Ce phénomène ne fait pas intervenir les sites fixateurs du peptide de HLA-DR et de TCR, comme l'expose la figure 7.

La liaison du superantigène avec le TCR active tous les lymphocytes T possédant le même segment V sur la chaine b, soit un nombre très élevé. Le nombre de T activés est considérablement plus important que pour un peptide antigénique : 20 000 à 200 000 T pour un million contre 1 à 10 T pour un million. Parmi les cellules stimulées peut se trouvr un clone spécifique d'un autoantigène. Ce clone quiescent, endormi, anergique, va se réveiller et déclencher une réponse autoimmune.

Un point important à noter est que la plupart des superantigènes connus sont portés par des bactéries intestinales : staphylocoque, streptocoque, Yersinia.

Rôle adjuvant des lipopolysaccharides et des ADN bactériens.

Un intestin trop perméable laisse passer, en plus des peptides bactériens, des peptides alimentaires et des protéines superantigènes, bien d'autres macromolécules. Parmi celles-ci, les lipopolysaccharides issus de la paroi des bactéries Gram négatives et les ADN bactériens ont une importance non négligeable. En effet :

1) Les lipopolysaccharides :

* Activent les macrophages, par au moins trois voies dont l'une utilise le récepteur membranaire CD14 (AMURA et coll. 1997).

* Induisent la maturation des cellules dendritiques, qui deviennent capables de stimuler les lymphocytes T naïfs (DE SMEDT et coll. 1996).

* Activent les lymphocytes T (MATTERN et coll. 1998).

* Activent les lymphocytes B (DIJKSTRA et coll. 1996)

2) L'ADN de certaines bactéries, comme Escherichia coli, induit une prolifération de cellules NK, avec sécrétion d'interféron g (COWDERY et coll. 1996).

Les lipopolysaccharides et les ADN bactériens ne sont pas les agents causaux de la réaction autoimmune. Mais ils renforcent l'intensité de celle-ci. On peut les considérer comme des facteurs de costimulation.

Le deuxième gène intervient dans les systèmes défensifs de la muqueuse du grêle.

Nous attribuons la responsabilité des maladies autoimmunes, essentiellement à des peptides bactériens et alimentaires, accessoirement à des protéines superantigènes bactériennes. Ces molécules, venues de la lumière digestive, doivent traverser la barrière


intestinale pour entrer dans la circulation sanguine. Les peptides de plus de trois acides aminés et les protéines ne franchissent qu'en très petite quantité la muqueuse du grêle normale. Il faut donc admettre que cette muqueuse est devenu trop perméable.

Peu de chercheurs se sont malheureusement intéressés à cette question, à notre sens capitale. Les quelques travaux publiés sont cependant en faveur de notre hypothèse :

* Dans la spondylarthrite ankylosante, VEYS et MIELANTS (1993) ont observé des lésions intestinales inflammatoires avec hyperperméabilité chez 209 patients sur 354 explorés. WENDLING (1992) a indiqué que ces perturbations sont présentes avant l'administration d'antiinflammatoires et ne sont donc pas provoquées par ces médicaments.

* Dans la polyarthrite rhumatoïde, FAGIOLO et coll. (1989) ont rapporté une hyperperméabilité du grêle, alors que GENDRE et coll. (1982), O'FARRELLY et coll. (1988) constataient une atrophie des villosités chez environ 50 % des patients.

* SADOVNICK et coll. (1989) ont dénoncé une fréquence accrue des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin, c'est-à-dire le Crohn et la rectocolite hémorragique dans la sclérose en plaques, le diabète sucré juvénile, le lupus érythémateux disséminé et la polyarthrite rhumatoïde.

L'atteinte intestinale parait donc répandue, mais inconstante au cours des états autoimmuns. Peut-être est-elle beaucoup plus constante qu'il ne semble, mais difficile à objectiver pour diverses raisons :

* Les sondes que l'on utilise pour étudier l'étanchéité du grêle ne sont pas des peptides,

* L'hyperperméabilité n'existe peut être qu'à certains moments de la journée et non en permanence.

Les individus en bonne santé ont presque toujours un grêle étanche. Ceci suggère que, chez les sujets souffrant d'affections autoimmunes, la muqueuse intestinale se défend mal contre les agressions déclenchées par certaines bactéries et certains aliments. Les principaux systèmes protecteurs sont constitués par :

1) Les enzymes digestives chargées de transformer en acides aminés peptides et protéines.

2) Les mucines, dotées d'un important polymorphisme. Il existe des centaines de mucines (PORCHET et coll. 1991), chacune d'elles semblant spécialisée dans la neutralisation d'un agresseur.

3) Les peptides trifoliés, sécrétés principalement par les cellules à mucus. Leur forme en trèfle est due à la présence de trois ponts disulfures et leur structure compacte leur permet de résister aux acides et aux enzymes protéolytiques (CHINERY et COFFEY 1996).

4) Les défensines, sécrétées principalement par les cellules de Paneth. Ce sont des peptides antimicrobiens qui peuvent être fabriqués rapidement en grande quantité (AMIRANOFF 1996).

La présence d'alloenzymes digestives peu efficaces, des trous dans le répertoire des mucines, une insuffisance qualitative ou quantitative en peptides trifoliés ou en
défensines, peuvent évidemment favoriser la constitution d'une hyperperméabilité du

grêle. C'est pourquoi nous proposons que le second gène de susceptibilité soit en fait un groupe de gènes spécialisés dans les défenses non immunologiques de l'intestin.

Dans un intestin normal, les peptides antigéniques sont captés par des cellules spécialisées, les cellules M (OWEN 1994). Ces cellules présentent les peptides aux lymphocytes T d'une manière telle que se développe une réaction de tolérance. Dans un intestin transformé en passoire, les peptides antigéniques passent directement dans la circulation sanguine et induisent une réaction d'immunité.

Certaines cytokines augmentent la perméabilité intestinale. Au premier rang d'entre elles se place l'interféron g. ADAMS et coll. (1993) ont constaté que l'interféron g peut se fixer sur des récepteurs membranaires au pôle basal des entérocytes. Cette fixation pendant une durée x distend les jonctions entre entérocytes, ce qui augmente les passages entre ces cellules pendant un temps 5x. Les entérocytes, qui ne sont pas abîmés, se ressoudent ensuite. Ceci constitue un troisième mécanisme d'action de l'interféron g dans la génèse de la pathologie autoimmune.

Le second facteur de l'environnement est l'alimentation moderne.

Les enzymes et les mucines de l'organisme humain ne sont pas adaptées à certaines substances contenues en grandes quantités dans l'alimentation actuelle. Nous reviendrons sur ce point essentiel dans la troisième partie de cet exposé.

Cette inadaptation a des conséquences néfastes au niveau de l'intestin grêle, et ceci de trois manières :

1) Modification du contenu alimentaire.

Si les apports nutritionnels étaient corrects, la digestion des aliments serait complète. Les glucides seraient scindés en sucres simples, les lipides en acides gras de petite taille, les protéines en acides aminés et en di ou tripeptides.

Avec le mode nutritionnel pratiqué aujourd'hui, certains aliments résistent en grande partie à l'action des enzymes digestives. Il en découle la présence en grand nombre dans la lumière digestive de grosses molécules alimentaires, parmi lesquelles des peptides antigéniques.

2) Modification du contenu bactérien.

Lorsque la nourriture est bien choisie, la flore intestinale est normale. Moins abondante que dans le colon, mais cependant assez importante, elle est très variée avec environ 500 espèces de bactéries (BENGMARK 1998), les germes aérobies prédominant dans le duodénum et les germes anaérobies prédominant dans l'iléon.

Un état de symbiose s'établit entre cette flore saprophyte et l'hôte. Les bactéries puisent leurs nutriments dans le chyle. En échange, elles rendent plusieurs services à leur hôte :

* Elles complètent la digestion de certaines substances,

* Elles dégradent les pigments biliaires,

* Elles participent à la fabrication de la vitamine K

* Elles freinent le développement des levures et des champignons,

* Elles libèrent des polyamines, essentielles pour la bonne santé des entérocytes (LOSER et coll. 1999).

Cet équilibre est rompu par l'alimentation moderne. La flore de macération est remplacée par une flore de putréfaction. Des bactéries plus ou moins pathogènes prolifèrent. Elles suscitent des réponses immunitaires cellulaires et humorales, venues de la paroi du grêle, qui provoquent leur lyse. Parmi les nombreux débris bactériens figurent des peptides antigéniques.

3) Agression contre la muqueuse du grêle.

Le contenu intestinal modifié, tant sur le plan alimentaire que sur le plan bactérien, va exercer une agression contre la muqueuse du grêle. Celle-ci dispose de moyens de défense que nous avons détaillés. Lorsque l'attaque est trop forte ou les défenses trop faibles, l'intestin va être lésé. Des entérocytes sont tués, d'autres blessés, d'autres écartés les uns des autres par la rupture ou la distension des liaisons qui les unissaient. La muqueuse du grêle devient trop perméable et se laisse traverser par les peptides bactériens et alimentaires.

Le troisième gène est lié au sexe.

Il est frappant de constater que la majorité des maladies autoimmunes, celles qui sont associées à HLA-DR (tableau II) ont une nette prédominance féminine. Ainsi la proportion des femmes par rapport aux hommes est de :

* 4 contre 1 dans la polyarthrite rhumatoïde,

* 8 contre 1 dans le syndrome de Gougerot-Sjögren,

* 10 contre 1 dans le lupus érythémateux disséminé.

Ceci suggère l'intervention de facteurs hormonaux. Ils agissent vraisemblablement en favorisant ou en défavorisant l'expression aberrante des molécules HLA-DR sur les cellules cibles de la réponse autoimmune. Effectivement, GRASSO et MUSCETTOLA (1990), LAHITA (1996) ont démontré que les oestrogènes, à certaines doses, augmentaient la production d'interféron g, seul médiateur capable de provoquer l'expression aberrante des molécules HLA-DR. A l'inverse, ARANEO et coll. (1991), BEBO et coll. (1999) ont constaté que les androgènes diminuent la production d'interféron g.

Une minorité de maladies autoimmunes, celles qui sont associées à HLA-B (tableau II) ont au contraire une nette prédominance masculine. Par exemple 3 hommes pour 1 femme dans la spondylart